Istamina e Anoressia

Immagino che ad alcune di voi, nella propria vita, sia capitato di assumere degli antistaminici – farmaci che bloccano la degranulazione dei mastociti e l’azione dell’istamina (per esempio: Zirtec, Aerius, Atarax, Trimeton, Cetirizina) – generalmente per bloccare i sintomi di una qualche allergia. Sebbene l’istamina sia fondamentalmente nota per il suo ruolo nella risposta immunitaria, ha anche altre importanti funzioni nel sistema nervoso centrale.

Nel nostro cervello, in rilascio di istamina è importante per l’arousal (ecco perché assumere antistamici ci rende sonnolenti), nonché è impilicato nel regolare l’appetito, la percezione del gusto, l’apprendimento, la memoria, i comportamenti aggressivi, la motivazione e le emozioni (tra le altre cose). (Yoshizawa et al., 2009) Alterazioni nel rilascio di istamina nel cervello sono implicate in una vasta gamma di patologie, tra cui la schizofrenia (Iwabuchi et al., 2005), la depressione (Kano et al., 2004), e la sclerosi multipla.

In ogni caso, dato che il mio blog è centrato sui disturbi alimentari, il mio obiettivo è quello di parlare del ruolo dell’istamina nel controllo dell’appetito. Come Yoshizawa e i suoi colleghi hanno visto dai loro studi:

• Un incremento dei livelli di istamina corrisponde ad un decremeno dell’appetito.
• Bloccare la secrezione di istamina viceversa aumenta l’appetito
• L’attività istaminergica è incrementata dall’assunzioni di cibo dopo un lungo periodo di restrizione alimentare.

In buona sostanza, da questo studio emerge che c’è una relazione di proporzionalità inversa tra attività istaminergica e appetito: un’elevata attività istaminergica sopprime l’appetito e quindi riduce l’assunzione di cibo, mentre una bassa attività istaminergica aumenta l’appetito. Gli effetti dell’istamina sull’alimentazione sono mediati dai recettori istaminergici di tipo H1. Lo studio in questione sottolinea peraltro il fatto che l’attività istaminergica è molto più spiccata nelle donne che non negli uomini, in particolare proprio per quel che riguarda i recettori istaminergici H1, poiché è stato dimostrato che le donne possiedono una più elevata densità di recettori H1.

A partire da queste considerazioni, gli autori di questo studio hanno volute valutare se il sistema istaminergico era alterato nelle donne affette di anoressia, rispetto a donne (ed uomini) non affetti da questa malattia, utilizzando la PET (Tomografia ad Emissione di Positroni), e focalizzandosi proprio sui recettori di tipo H1. Gli autori hanno ipotizzato che perturbazioni dell’attività istaminergica in pazienti affette da anoressia potessero essere in qualche modo correlate alle anomalie del comportamento alimentare o alle emozioni negative provate.

Un rapido flash sulla neurotrasmissione (istaminergica) 

[Se ne sapete già di neurobiologia, saltate pure questa parte che, peraltro, è molto semplificata per venire incontro alle esigenze di lettrici anche molto giovani. Non me ne vogliano gli specialisti per le inevitabili inesattezze.] 

I neuroni comunicano tra di loro rilasciando delle sostanze chimiche chiamate neurotrasmettitori (per esempio: istamina, serotonina, dopamina, etc…). Queste sostanze chimiche esercitano la loro azione legandosi a specifici recettori presenti sulle cellule-bersaglio (i recettori sono schizzinosi: non legano ogni qualsiasi molecola gli capiti a tiro, ma soltanto alcune specifiche molecole che gli sono complementari. La realizzazione di questo legame piò avere molteplici effetti sulle cellule. Per esempio, può rendere queste cellule più o meno favorevoli a partecipare alla comunicazione neuronale con le altre cellule, oppure può attivare/disattivare l’espressione di determinati geni nella cellula (tra le molteplici altre cose…). Esistono 4 recettori per l’istamina, con molta fantasia chiamati H1, H2, H3 e H4, che sono coinvolti in diversi processi e attività (leggete qui)

Quando i medici parlano di variazioni dell’attività istaminergica nel cervello (o dell’attività serotoninergica, dopaminergica, etc…), possono fare riferimento a molteplici cose differenti, che interessano l’intero sistema nervoso. Per esempio, variazioni nella densità dei recettori per l’istamina su una membrana cellulare, variazioni nel metabolismo dell’istamina, variazioni della velocità con cui l’istamina si lega ai propri recettori, comporta un cambiamento della quantità e della frequenza di rilascio dell’istamina e può influenzare l’intera attività istaminergica. Queste variazioni a loro volta possono influenzare le nostre risposte biologiche, psicologiche e comportamentali. Nel caso dell’istamina, nel più semplice degli esempi, questo può significare variazioni della durata e dell’entità dei sintomi di un’allergia.

Lo studio in questione

Per valutare l’attività istaminergica nel cervello, gli autori dello studio hanno utilizzato il radionuclide [(11)C]Doxepina. I radionuclidi sono dei farmaci marcati radioattivamente “che si possono legare ad un recettore, trasportatore, enzima, od un qualsiasi sito d’interesse. Misurare la velocità e l’entità del legame fornisce informazioni sul numero di siti di legame, e la loro affinità ed accessibilità.” (Fonte)

Gli studi condotti con la PET frequentemente misurano una cosa chiamata “potenziale di legame”. Il potenziale di legame fornisce una misura combinata della densità dei recettori (in questo caso nella fattispecie, la densità dei recettori H1 che sono capaci di legare il radionuiclide) e l’affinità del radionuclide per questi recettori. In questo studio, gli autori verificano il potenziale di legame della [(11)C]Doxepina per studiare i recettori H1.

Ora, io non m’intendo particolarmente di studi con la PET, quindi non so se questa sia la prassi comune, ma penso sia abbastanza interessante il fatto che gli autori tengano conto del ciclo mestruale delle donne partecipanti allo studio: tutte le scansioni PET sono state eseguite 1 settimana dopo l’ultima mestruazione.

Partecipanti allo studio 

Le partecipanti allo studio erano 12 donne affette da anoressia sottotipo 1, 12 donne senza alcun tipo di DCA, e 11 uomini senza alcun tipo di DCA. L’età media dei partecipanti allo studio era di circa 20 anni. Le donne affette da anoressia erano malate in media da circa 5,2 anni (range: 3 – 9 anni), ed avevano un B.M.I. medio di 14,7 (vs il B.M.I. medio del gruppo di controllo che era circa 20,35).

Le scoperte principali 

Confermando studi condotti in precedenza, gli autori hanno scoperto che il potenziale di legame della [(11)C]Doxepina era maggiore nelle donne affette da anoressia rispetto al gruppo delle donne di controllo soprattutto in 2 regioni: il nucleo lenticolare sinistro, e la parte destra dell’amigdala. In generale, non c’era una singola regione in cui il potenziale di legame delle donne affette da anoressia fosse inferiore rispetto a quello del gruppo di controllo.

Contrariamente a quanto avevano ipotizzato i ricercatori, invece, non vi era alcuna correlazione positiva tra il potenziale di legame della [(11)C]Doxepina e la gravità/durata del DCA. Ovvero: a prescindere dalla fase del DCA in cui si trovava una donna, non c’era un incremento del potenziale di legame (in altre parole: il potenziale di legame era simile a quello di donne e uomini senza DCA).

Cosa significa tutto questo? 

Come ho detto prima, le donne hanno una densità di recettori H1 maggiore rispetto a quella degli uomini. Gli autori suggeriscono che forse questa differenza gioca un ruolo nell’incrementare la vulnerabilità delle donne rispetto all’anoressia, che può essere associata con l’attività istaminergica nel sistema nervoso centrale.

Come la penso io 

L’ipotesi fatta dagli autori dello studio è interessante, ma è bene tenere a mente che in realtà non sappiamo niente rispetto a quale sia l’effettivo ruolo dell’istamina nello sviluppare l’anoressia, ammesso e non concesso che ne abbia effettivamente uno.

Anche la scoperta che il potenziale di legame è maggiore nei nuclei lenticolari (regione del cervello importante per la regolazione dei movimenti fini, tra le altre cose) e nell’amigdala (il cosiddetto “centro delle emozioni” del cervello) è un qualcosa di interessante. Tuttavia, dal momento che lo studio è unitario e non ci sono stati altri studi miranti a verificare la medesima cosa, non sappiamo se il dato è veritiero o se si tratta semplicemente di una coincidenza.

Per come la vedo io, inoltre, le alterazioni della neurotrasmissione istaminergica sono conseguenza, e NON causa dell’anoressia, o per meglio dire dell’ipoalimentazione, per cui secondo me non è che l’istamina in sé gioca un ruolo nello sviluppo dell’anoressia, è l’anoressia, con la sua restrizione alimentare, che va ad alterare la secrezione di istamina.

Vi faccio inoltre notare che questo studio è stato condotto su pazienti che erano nel pieno della malattia, ma non è stato replicato al migliorare delle loro condizioni psicofisiche, quindi non sappiamo se e cosa sarebbe cambiato una volta che quelle donne fossero state meglio. Per cui, lo studio in questione mi sembra anche un po’ incompleto.

Limitazioni dello studio 

Secondo me questo studio presenta inoltre delle notevoli limitazioni, tra cui:

• un piccolo campione di partecipanti (sono ragionevolmente sicura che questo sia dovuto a motivi economici: la PET è un esame molto costoso) che non può rendere statisticamente significativo lo studio
• comparazione tra molte differenti aree del cervello (il che aumenta il rischio di commettere certi errori statistici)
• incapacità di dimostrare che le variazioni dell’attività istaminergica siano causa o (come credo io) conseguenza dell’anoressia
• incapacità di dire se le differenze nel potenziale di legame siano dovute a cambiamenti della densità o dell’affinità recettoriale (presente la definizione? Il potenziale di legame è un compendio tra le 2 cose…)

Le mie conclusioni 

Come saprete soprattutto se leggete il mio blog da un po’ di tempo, io sono molto favorevole ad ogni qualsiasi genere di studi che possano essere condotti sull’anoressia, per cercare di sviscerare un po’ più a fondo questa malattia. Tuttavia, in questo caso storco un po’ il naso: lo studio è figo, ma non conclude un granché. Gli autori lanciano l’idea che le persone affette da anoressia abbiano una più elevata densità di recettori H1 in diverse regioni del cervello, ma questo input dovrebbe essere approfondito massivamente. Se quanto è venuto fuori è vero, occorrerebbe allora valutare la relazione e i cambiamenti tra pazienti affette da anoressia e gruppo di controllo senza DCA, per capire se questi cambiamenti sono dovuti all’anoressia o meno: valutare cioè se si tratta della causa o dell’effetto.

Il cervello umano è straordinariamente complesso, i DCA sono altrettanto straordinariamente complessi, e i modi che abbiamo finora per studiarli sono generalmente scadenti. La ricerca dovrebbe avere un’importanza preliminare, così come la nostra generale comprensione della neurobiologia dei DCA. Ma la situazione è MOLTO complessa, studiare i DCA è MOLTO arduo, e avere un’interpretazione unitaria data la molteplicità di persone affette è pressoché impossibile.

Postilla: Non sono un medico di diagnostica nucleare, per cui quello che so in merito alla PET è necessariamente limitato. Ergo, se ne sapete più di me, o se trovate degli errori in quello che ho scritto in questo post, o conoscete altri studi di questo tipo, fatemelo notare senza problemi! E, naturalmente, se vi va ditemi come la pensate… mi farebbe molto piacere.